Persler Dönemi
Pers kralı I. Dareios (Daryus, M.Ö. 522-485) ülkesinde düzenli bir yönetim kurmak amacıyla ülkeyi 127 vilayetten oluşan 23 büyük Satrab’lığa ayırdı. Malatya bölgesi merkezi Kayseri (Mazaka) olan Kapadokya Büyük Satrablığı’na bağlandı. Malatya yöresinde Med ve Pers egemenliğini yansıtan anıt eserlere rastlanmamıştır. Bölge ekonomisinin can damarı olan Mazaka-Malatya arasındaki yol, bu dönemde önem kazandı. Malatya; İran yaylasını Akdeniz’e bağlayan ulaşım yolu üzerinde sosyal ve ekonomik ilişkilerin düğümlendiği doğu ile batı arasında bir kent oldu. Malatya, M.Ö. 4. yüzyılda Makedonya kralı İskender’in Anadolu’yu ele geçirmesinden sonra Perslerin idari sistemine dokunmadı. Bölgeye atadığı komutanları ile Helenistik kültürünün Anadolu’ya yayılmasını sağladı. Malatya, bu dönemde Helen kültürünün etkisinde kalmıştır. İskender’in M.Ö. 323 yılında ölümünden sonra bu büyük imparatorluk, onun komutanları ve satrapları arasında bölüşülmeye başlandı. Malatya bölgesine ilk önce, İskender’in Kapadokya satrapı Evmenes sahip çıktı. Ancak, Evmenes M.Ö. 315’de komutan Antigonos’a yenildi. İskender’in Babil Satrapı Selevkos, uzun savaşlardan sonra Antigonos’u yenince İran, Irak ve Güney Anadolu toprakları bu sefer onun egemenliği altına girdi. (M.Ö. 312) Büyük Selökid devletinin temelleri atılmış oluyordu. Selevkos’un Malatya’yı içerisine alan topraklarda da egemenlik kurması, ancak rakibi Lisimakhos’u M.Ö. 281’de yenilgiye uğratmasından sonra gerçekleşmiştir.
Selökidlerin Malatya’da tahakkümleri bir yıl sürmüştür. Yöre insanının isyanı sonucu Selökidler Malatya’yı terk etmek zorunda kaldılar. Aynı zamanda Kapadokya Krallığı bölgede hâkimiyeti ele geçirdi. Güney komşu Selökidlerle iyi geçinmeye çalışan Kapadokya yönetiminin Malatya bölgesindeki egemenliği daha da güçlendi. Kapadokya Krallığı, bir süre sonra “Sofen Prensleri” diye anılan ve bugünkü Harput yöresinde bağımsızlığını ilan eden prenslere boyun eğdi, Malatya yöresinin yönetimini bırakmak zorunda kaldı (M.Ö. 212). Böylece bölgedeki yönetim, tekrar Selökidler’in eline geçmiştir. Bu yönetimden memnun olmayan yöre halkı, kuzeyde bulunan Pontus kralı Farmekes’in koruması altına sığınmıştır (M.Ö. 170). Malatya bölgesi uzun süre Pontus Krallığına bağlı olarak kalmıştır. Pontus kralı Mitridates Evpator’un (M.Ö. 120-63), Pompeius komutasındaki Roma ordusuna yenilmesinden sonra bölge, merkezi Kelkit ırmağı kıyısındaki Kabira olan Roma eyaletinin sınırları içine alındı (M.Ö. 66).
Selökidlerin Malatya’da tahakkümleri bir yıl sürmüştür. Yöre insanının isyanı sonucu Selökidler Malatya’yı terk etmek zorunda kaldılar. Aynı zamanda Kapadokya Krallığı bölgede hâkimiyeti ele geçirdi. Güney komşu Selökidlerle iyi geçinmeye çalışan Kapadokya yönetiminin Malatya bölgesindeki egemenliği daha da güçlendi. Kapadokya Krallığı, bir süre sonra “Sofen Prensleri” diye anılan ve bugünkü Harput yöresinde bağımsızlığını ilan eden prenslere boyun eğdi, Malatya yöresinin yönetimini bırakmak zorunda kaldı (M.Ö. 212). Böylece bölgedeki yönetim, tekrar Selökidler’in eline geçmiştir. Bu yönetimden memnun olmayan yöre halkı, kuzeyde bulunan Pontus kralı Farmekes’in koruması altına sığınmıştır (M.Ö. 170). Malatya bölgesi uzun süre Pontus Krallığına bağlı olarak kalmıştır. Pontus kralı Mitridates Evpator’un (M.Ö. 120-63), Pompeius komutasındaki Roma ordusuna yenilmesinden sonra bölge, merkezi Kelkit ırmağı kıyısındaki Kabira olan Roma eyaletinin sınırları içine alındı (M.Ö. 66).
