Malatya Cumhuriyetle birlikte 20 Nisan 1924 Anayasasının 89. Maddesi gereği il olmuştur. 21.07.1922 tarihinde Vehbi Bey Malatya’ya Vali olarak atanmış ve Malatya’nın ilk valisi olmuştur. Bugüne kadar toplam 41 Vali değiştiren Malatya’da en uzun süre Ahmet KINIK Vali olarak görev yapmıştır.
Malatya’nın en güzel binalarından birisi olan Malatya Hükümet Konağı, 1938 yılında Malatya Valisi İbrahim Ethem AKINCI tarafından temeli atılarak yapımına başlandı ve 1 Eylül 1941 Pazartesi günü yapılan bir törenle hizmete açıldı. O tarihde şehrin ayrı yerlerinde bulunan resmi daireler bu tarihten itibaren hükümet konağına taşınarak burada hizmet vermeye başladı. Yıllar sonra Malatya Valisi Kutlu AKTAŞ’ın valiliği sırasında boyatılmak suretiyle dış cephe boya rengi değiştirildi. 2002 yılının Kasım ayından itibaren çift kat olan orijinal pencereleri ve dış kapıları değiştirilerek yenilendi.
2011 yılında Malatya Valisi Doç. Dr. M. Ulvi SARAN tarafından, hem güçlendirme hem de restorasyon çalışması yaptırıldı. 2013 yılında Malatya Valisi Vasip ŞAHİN tarafından da çalışmaların tamamlanması ile yeniden hizmet vermeye başlaması için açılışı gerçekleştirildi.
Hükümet Konağı, iki yıllık tadilat süresince bugün Yeşilyurt ilçesi sınırları içerisinde bulunan Sıtmapınarı Mahallesindeki Halk Eğitim Merkezi’nde geçici olarak hizmet verdi.
Şehrin merkezi bir konumda ve Battalgazi ilçesi sınırları içerisindeki İstiklal Mahallesinde yer alan 3 kat ve 1 bodrum katından oluşan Malatya Hükümet Konağı, Kültür ve Turizm Bakanlığı Sivas Kültür ve Tabiat Varlıklarını Koruma Bölge Kurulunun 02.11.2009 tarihinde almış olduğu kararla anıt eser olarak tescil edilmiş ve koruma altına alınmıştır.